Έναν πιθανό μηχανισμό που συνδέει διαφορετικές και μέχρι σήμερα σε μεγάλο βαθμό ξεχωριστά μελετώμενες αλλοιώσεις της νόσου Αλτσχάιμερ εντόπισαν ερευνητές, στρέφοντας το ενδιαφέρον τους σε έναν συγκεκριμένο υποδοχέα, τον ERBB4.
Η νέα μελέτη δείχνει ότι η ανώμαλη παρουσία του ERBB4 σε συγκεκριμένους διεγερτικούς νευρώνες μπορεί να αποτελεί ένα από τα πρώιμα γεγονότα μιας αλληλουχίας που συνδέει τη νευρωνική υπερδραστηριότητα, την απώλεια συνάψεων, τις αλλαγές στα γλοιακά κύτταρα, τη συσσώρευση αμυλοειδούς και τελικά τη γνωστική έκπτωση. Τα ευρήματα προέκυψαν κυρίως από πειράματα σε ποντίκια, ενώ ανθρώπινα δεδομένα έδωσαν επιπλέον ενδείξεις ότι ο ίδιος μηχανισμός μπορεί να έχει σχέση και με την ανθρώπινη νόσο.
Η ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής τον Γουόν-Σουκ Τσουνγκ του Κέντρου Αγγειακής Έρευνας του Institute for Basic Science (IBS), επιχείρησε να απαντήσει σε ένα βασικό ερώτημα: πώς συνδέονται μεταξύ τους οι διαφορετικές αλλαγές που παρατηρούνται στον εγκέφαλο κατά την εξέλιξη του Αλτσχάιμερ.
Η νόσος δεν χαρακτηρίζεται μόνο από τις πλάκες αμυλοειδούς και τα συσσωματώματα της πρωτεΐνης tau. Συνοδεύεται επίσης από υπερβολική δραστηριότητα των νευρώνων, απώλεια συνάψεων, αντιδράσεις των γλοιακών κυττάρων και σταδιακή επιδείνωση της μνήμης και άλλων γνωστικών λειτουργιών.
Το πρώτο στοιχείο: οι συνάψεις και τα γλοιακά κύτταρα
Οι επιστήμονες αρχικά επικεντρώθηκαν σε δύο τύπους γλοιακών κυττάρων, τα αστροκύτταρα και τη μικρογλοία, τα οποία συμμετέχουν στη διατήρηση της λειτουργίας των νευρώνων αλλά και στην απομάκρυνση συνάψεων.
Στα μοντέλα ποντικών με Αλτσχάιμερ, διαπιστώθηκε ότι τα κύτταρα αυτά απομάκρυναν περισσότερες διεγερτικές συνάψεις, δηλαδή συνδέσεις που ενισχύουν τη δραστηριότητα των νευρώνων. Την ίδια στιγμή, μειωνόταν η απομάκρυνση των ανασταλτικών συνάψεων, οι οποίες συμβάλλουν στον περιορισμό της υπερβολικής νευρωνικής δραστηριότητας.
Η διαδικασία φάνηκε επίσης να συνδέεται με το πόσο ενεργοί ήταν οι ίδιοι οι νευρώνες. Όταν η νευρωνική δραστηριότητα αυξανόταν, αυξανόταν και η απομάκρυνση των συνάψεων από τα γλοιακά κύτταρα. Όταν η δραστηριότητα περιοριζόταν, μειωνόταν αντίστοιχα και η συγκεκριμένη διαδικασία.
Το εύρημα αυτό οδήγησε τους ερευνητές στην υπόθεση ότι τα γλοιακά κύτταρα μπορεί να μην αποτελούν την αρχική αιτία της διαταραχής, αλλά να αντιδρούν σε ένα παθολογικό σήμα που προέρχεται από τους ίδιους τους νευρώνες.
Ο ERBB4 εμφανίζεται στους «λάθος» νευρώνες
Για να εντοπίσουν το συγκεκριμένο σήμα, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν αλληλούχιση RNA σε επίπεδο μεμονωμένων πυρήνων.
Με αυτόν τον τρόπο εντόπισαν έναν ιδιαίτερο πληθυσμό διεγερτικών νευρώνων που εμφανιζόταν ήδη από πρώιμα στάδια της παθολογίας. Οι νευρώνες αυτοί χαρακτηρίστηκαν ως Early-Responsive Excitatory Neurons (ERENs).
Το στοιχείο που ξεχώρισε ήταν η έκφραση του ERBB4, ενός υποδοχέα που φυσιολογικά εντοπίζεται κυρίως στους ανασταλτικούς νευρώνες και συμμετέχει στη ρύθμιση της νευρωνικής δραστηριότητας.
Στα μοντέλα του Αλτσχάιμερ, όμως, ο ERBB4 εμφανίστηκε σε διεγερτικούς νευρώνες — δηλαδή σε κύτταρα που φυσιολογικά ενισχύουν τα νευρωνικά σήματα.
Οι ερευνητές θέλησαν έτσι να διαπιστώσουν εάν ο ERBB4 ήταν απλώς ένα σημάδι ότι οι συγκεκριμένοι νευρώνες βρίσκονταν υπό πίεση ή εάν αποτελούσε ενεργό παράγοντα της παθολογικής διαδικασίας.
Τι συνέβη όταν αφαιρέθηκε ο ERBB4
Για να εξετάσουν τον ρόλο του υποδοχέα, προχώρησαν σε στοχευμένη γονιδιακή παρέμβαση στον ιππόκαμπο, περιοχή του εγκεφάλου που έχει κομβικό ρόλο στη μνήμη.
Όταν οι ερευνητές αφαίρεσαν επιλεκτικά το Erbb4 από διεγερτικούς νευρώνες σε ποντίκια με Αλτσχάιμερ, παρατήρησαν μια σειρά από αλλαγές.
Η υπερβολική νευρωνική δραστηριότητα περιορίστηκε, η ισορροπία των συνάψεων βελτιώθηκε και μειώθηκαν οι αντιδράσεις της μικρογλοίας και των αστροκυττάρων.
Παράλληλα, μειώθηκε το φορτίο των πλακών αμυλοειδούς και τα ζώα παρουσίασαν καλύτερες επιδόσεις σε δοκιμασίες που αξιολογούσαν τη μνήμη και τη χωρική αντίληψη.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον είχε το γεγονός ότι η παρέμβαση είχε αποτέλεσμα ακόμη και όταν η παθολογία είχε ήδη προχωρήσει. Το στοιχείο αυτό υποδεικνύει ότι, τουλάχιστον στα συγκεκριμένα πειραματικά μοντέλα, ο ERBB4 μπορεί να συνεχίζει να συμμετέχει στην εξέλιξη των παθολογικών αλλαγών.
Το αντίστροφο πείραμα
Οι ερευνητές προχώρησαν και στο αντίστροφο πείραμα.
Ενεργοποιώντας τον ERBB4 σε έναν μικρό αριθμό διεγερτικών νευρώνων σε κατά τα άλλα υγιή ποντίκια, προκάλεσαν αυξημένη νευρωνική δραστηριότητα, διαταραχή της ισορροπίας των συνάψεων, αντιδραστικότητα των γλοιακών κυττάρων και προβλήματα στις γνωστικές λειτουργίες.
Το σημαντικό στοιχείο ήταν ότι οι συγκεκριμένες αλλαγές εμφανίστηκαν ακόμη και χωρίς να έχουν προηγηθεί πλάκες αμυλοειδούς.
Το εύρημα ενισχύει την υπόθεση ότι η ανώμαλη έκφραση του ERBB4 μπορεί να βρίσκεται νωρίς στην παθολογική αλυσίδα και να μην αποτελεί απλώς συνέπεια της συσσώρευσης αμυλοειδούς.
Ο ρόλος του mTOR
Ένα ακόμη κομμάτι της έρευνας αφορούσε τη σηματοδότηση mTOR, έναν κυτταρικό μηχανισμό που συμμετέχει, μεταξύ άλλων, στη ρύθμιση του μεταβολισμού, της ανάπτυξης και της παραγωγής πρωτεϊνών.
Οι αναλύσεις έδειξαν ότι οι επιδράσεις του ERBB4 στα συγκεκριμένα νευρωνικά κυκλώματα εξαρτώνται από τη σηματοδότηση μέσω της οδού mTOR.
Οι ερευνητές προτείνουν έτσι ένα μοντέλο στο οποίο η ανώμαλη έκφραση του ERBB4 στους διεγερτικούς νευρώνες μπορεί να λειτουργεί ως ένας κρίκος που συνδέει τη νευρωνική υπερδραστηριότητα με την απώλεια συνάψεων, τις αντιδράσεις των γλοιακών κυττάρων και την περαιτέρω εξέλιξη της παθολογίας.
Τι έδειξαν τα δεδομένα από ανθρώπους
Η έρευνα δεν περιορίστηκε στα πειράματα σε ποντίκια. Η ομάδα εξέτασε επίσης μεταθανάτιο ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό και δεδομένα από 446 ανθρώπους.
Στους διεγερτικούς νευρώνες ασθενών με Αλτσχάιμερ παρατηρήθηκε αυξημένη έκφραση του ERBB4. Παράλληλα, μεγαλύτερη παρουσία ERBB4-θετικών διεγερτικών νευρώνων συσχετίστηκε με μεγαλύτερο φορτίο αμυλοειδούς και χαμηλότερες γνωστικές επιδόσεις. Οι αναλύσεις συνέδεσαν επίσης τον συγκεκριμένο νευρωνικό πληθυσμό με την αλληλουχία αμυλοειδούς, παθολογίας tau και γνωστικής έκπτωσης.
Ωστόσο, τα ανθρώπινα δεδομένα δεν αποδεικνύουν ότι ο ERBB4 προκαλεί τη νόσο Αλτσχάιμερ στους ανθρώπους.
Τα πειράματα που έδειξαν αιτιώδη σχέση πραγματοποιήθηκαν σε ζωικά μοντέλα, ενώ τα ανθρώπινα δείγματα ήταν μεταθανάτια. Επομένως, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διαπιστωθεί εάν ο ίδιος μηχανισμός λειτουργεί με αντίστοιχο τρόπο στον ανθρώπινο εγκέφαλο.
Ένας πιθανός νέος στόχος για την έρευνα
Τα ευρήματα προσθέτουν ένα νέο κομμάτι στην προσπάθεια κατανόησης του Αλτσχάιμερ. Αντί οι διαφορετικές αλλοιώσεις της νόσου να αντιμετωπίζονται ως ανεξάρτητα φαινόμενα, η συγκεκριμένη μελέτη προτείνει ότι μπορεί να αποτελούν τμήματα μιας κοινής παθολογικής αλυσίδας.
Στο επίκεντρο αυτής της υπόθεσης βρίσκεται ο ERBB4, ο οποίος, όταν εμφανίζεται ανώμαλα σε διεγερτικούς νευρώνες, φαίνεται στα πειραματικά μοντέλα να μπορεί να πυροδοτεί μια σειρά αλλαγών που επηρεάζουν τα νευρωνικά κυκλώματα, τις συνάψεις, τα γλοιακά κύτταρα, το αμυλοειδές και τη γνωστική λειτουργία.
Η μελέτη, πάντως, δεν σημαίνει ότι ο ERBB4 αποτελεί τη μοναδική αιτία του Αλτσχάιμερ ούτε ότι υπάρχει ήδη θεραπεία που τον στοχεύει. Πρόκειται για έναν πιθανό μηχανισμό και έναν ερευνητικό στόχο που χρειάζεται περαιτέρω επιβεβαίωση, ιδιαίτερα σε ανθρώπινες μελέτες.
Εάν τα ευρήματα επιβεβαιωθούν, η σημασία τους θα μπορούσε να είναι μεγαλύτερη από την αντιμετώπιση ενός μόνο χαρακτηριστικού της νόσου, καθώς ο ERBB4 ενδέχεται να βρίσκεται σε ένα σημείο όπου συνδέονται πολλές από τις βασικές παθολογικές διεργασίες του Αλτσχάιμερ.
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο Nature στις 26 Αυγούστου 2026. (Nature)
