Μια πειραματική θεραπευτική προσέγγιση που θα μπορούσε να αλλάξει τον τρόπο αντιμετώπισης της νόσου Αλτσχάιμερ έδωσε ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ποντίκια. Ερευνητές κατάφεραν να μετατρέψουν έναν τύπο εγκεφαλικών κυττάρων, τα αστροκύτταρα, σε νευρώνες χρησιμοποιώντας ένα φάρμακο που μεταφέρει αντισώματα μέσω νανοσωματιδίων στον εγκέφαλο.
Ο θάνατος των νευρικών κυττάρων αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου Αλτσχάιμερ. Η νέα τεχνική, ωστόσο, επιχειρεί να αντιμετωπίσει το πρόβλημα με έναν διαφορετικό τρόπο: αντί να προστατεύσει μόνο τους υπάρχοντες νευρώνες, επιδιώκει να δημιουργήσει νέους από κύτταρα που ήδη υπάρχουν στον εγκέφαλο.
«Μπορούμε να αντικαταστήσουμε τους χαμένους νευρώνες και επίσης να αντιστρέψουμε την εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ [σε ποντίκια]», δήλωσε ο Πέισενγκ Σου από το Πανεπιστήμιο της Νότιας Καρολίνας, ένας από τους ερευνητές της μελέτης.
Η νόσος Αλτσχάιμερ, που επηρεάζει περίπου 24 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως, συνδέεται με τη λανθασμένη αναδίπλωση των πρωτεϊνών β-αμυλοειδές και ταυ. Οι πρωτεΐνες αυτές σχηματίζουν συσσωματώματα, γνωστά ως πλάκες και νευροϊνιδιακά συμπλέγματα, προκαλώντας νευροφλεγμονή και τελικά τον θάνατο των νευρικών κυττάρων.
Για τον λόγο αυτό, οι επιστήμονες εξετάζουν τα τελευταία χρόνια κατά πόσο η δημιουργία νέων νευρώνων θα μπορούσε να αποτελέσει θεραπευτική επιλογή για το Αλτσχάιμερ και άλλες νευροεκφυλιστικές παθήσεις.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχουν τα αστροκύτταρα, κύτταρα σε σχήμα αστεριού που υποστηρίζουν τη λειτουργία των νευρώνων. Το 2020, επιστήμονες είχαν δείξει ότι τα αστροκύτταρα μπορούν να μετατραπούν σε νευρώνες στον εγκέφαλο ποντικιών με μια μορφή της νόσου του Πάρκινσον, με αποτέλεσμα να βελτιώνονται οι κινητικές τους ικανότητες.
Η συγκεκριμένη προσπάθεια βασίστηκε στην τεχνολογία CRISPR για τη γενετική τροποποίηση των ποντικιών και τη μείωση των επιπέδων μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται PTBP1. Η πρωτεΐνη αυτή λειτουργεί ουσιαστικά σαν ένας «διακόπτης» που εμποδίζει τα αστροκύτταρα να μετατραπούν σε νευρώνες.
Υπάρχει όμως ένα σημαντικό μειονέκτημα. Οι γενετικές παρεμβάσεις μπορεί να επηρεάσουν και περιοχές του γονιδιώματος που δεν αποτελούσαν στόχο. «Μερικές φορές μπορεί να κόψετε τα λάθος σημεία, προκαλώντας μόνιμες γενετικές αλλαγές που ενδέχεται να είναι επιβλαβείς», εξηγεί ο Σου.
Για να ξεπεράσουν αυτό το πρόβλημα, ο Σου και οι συνεργάτες του ανέπτυξαν έναν διαφορετικό τρόπο μείωσης της PTBP1. Δημιούργησαν το φάρμακο TN-PTBP1, το οποίο περιέχει αντισώματα που στοχεύουν την PTBP1, εγκλωβισμένα μέσα σε ένα «κλουβί» νανοσωματιδίων.
Το σύστημα αυτό λειτουργεί σαν όχημα μεταφοράς, επιτρέποντας στα αντισώματα να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να φτάσουν στα κύτταρα του εγκεφάλου, μεταξύ των οποίων και τα αστροκύτταρα. Εκεί τα αντισώματα συνδέονται με την PTBP1 και μειώνουν σημαντικά τα επίπεδά της. Περίπου μία εβδομάδα αργότερα, τα αντισώματα ανακυκλώνονται από τα ίδια τα κύτταρα.
Πριν φτάσουν στα πειράματα σε ζώα, οι επιστήμονες δοκίμασαν το TN-PTBP1 σε εγκεφαλικά οργανοειδή, μικροσκοπικές δομές που αποτελούνταν από συστάδες αστροκυττάρων και νευρώνων και είχαν αναπτυχθεί από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα στο εργαστήριο. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία μπορούσε να μετατρέψει αστροκύτταρα σε νευρώνες.
Το επόμενο βήμα ήταν η δοκιμή σε 12 ποντίκια που είχαν τροποποιηθεί γενετικά ώστε να αναπτύσσουν μια κατάσταση που μιμείται τη νόσο Αλτσχάιμερ.
Πριν από τη χορήγηση του TN-PTBP1, απεικονιστικές εξετάσεις του εγκεφάλου έδειξαν ότι τα ποντίκια είχαν ήδη χάσει σημαντικό αριθμό νευρώνων, σε βαθμό που αντιστοιχεί σε αυτόν που παρατηρείται σε μέτρια έως σοβαρή νόσο Αλτσχάιμερ. Τα ζώα δυσκολεύονταν να κατασκευάσουν φωλιές και παρουσίαζαν χαμηλές επιδόσεις σε ένα τεστ μνήμης που απαιτούσε την πλοήγησή τους σε λαβύρινθο.
Οι ερευνητές χορήγησαν ενδοφλέβια TN-PTBP1 στα μισά ποντίκια, δύο φορές μέσα σε διάστημα δύο εβδομάδων. Τα υπόλοιπα έλαβαν ενέσεις φυσιολογικού ορού.
Δύο εβδομάδες αργότερα, η εικόνα ήταν εντυπωσιακά διαφορετική. Τα ποντίκια που είχαν λάβει TN-PTBP1 μπορούσαν να κατασκευάσουν φωλιές και να πλοηγηθούν στον λαβύρινθο σε επίπεδο παρόμοιο με μια άλλη ομάδα ποντικιών που δεν έπασχαν από τη συγκεκριμένη μορφή Αλτσχάιμερ. Αντίθετα, στα ποντίκια που είχαν λάβει φυσιολογικό ορό δεν παρατηρήθηκε καμία βελτίωση.
«Υπάρχει ξεκάθαρα μια βελτίωση, η οποία προκαλεί έντονο ενδιαφέρον», δήλωσε ο Άντρας Λάκατος από το Πανεπιστήμιο του Κέμπριτζ.
Η ανάλυση του ιππόκαμπου, της περιοχής του εγκεφάλου που συνδέεται με τη μνήμη και τη μάθηση, έδωσε ακόμη πιο σημαντικά στοιχεία. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με TN-PTBP1 είχε προκαλέσει την εμφάνιση νέων νευρώνων στον εγκέφαλο των ποντικιών.
Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, οι επιστήμονες θέλουν να επιβεβαιώσουν με μεγαλύτερη ακρίβεια ότι οι νέοι νευρώνες προέρχονται πράγματι από τα αστροκύτταρα. Για τον λόγο αυτό σχεδιάζουν νέες μελέτες σε ποντίκια, στα οποία τα αστροκύτταρα θα έχουν επισημανθεί με φθορίζοντες δείκτες, ώστε να μπορούν να παρακολουθήσουν την πορεία τους.
Παράλληλα, η ερευνητική ομάδα ελπίζει να προχωρήσει σε δοκιμές σε πιθήκους και, εφόσον τα αποτελέσματα είναι θετικά και πληρούνται οι απαραίτητες προϋποθέσεις ασφάλειας, να εξετάσει τη μέθοδο και σε ανθρώπους μέσα στα επόμενα χρόνια.
Μέχρι στιγμής, τα ποντίκια δεν παρουσίασαν ενδείξεις παρενεργειών. Ωστόσο, οι επιστήμονες τονίζουν ότι χρειάζεται πολύ περισσότερη έρευνα, κυρίως για να διαπιστωθεί αν οι νέοι νευρώνες μπορούν να ενσωματωθούν με ασφάλεια στα υπάρχοντα εγκεφαλικά δίκτυα χωρίς να διαταράξουν τη λειτουργία τους μακροπρόθεσμα.
«Πρέπει να ελέγξουμε αν αυτοί οι νευρώνες θα είναι ωφέλιμοι και όχι αν θα προκαλέσουν προβλήματα στο δίκτυο», προειδοποιεί ο Μπένεντικτ Μπέρνινγκερ από το King’s College London.
Παρά τις επιφυλάξεις, ο ίδιος εκτιμά ότι, εφόσον η θεραπεία περάσει με επιτυχία τις απαραίτητες δοκιμές, οι δυνατότητές της θα μπορούσαν να είναι τεράστιες. Όπως σημειώνει, η συγκεκριμένη προσέγγιση θα μπορούσε να έχει «τεράστια επίδραση στη θεραπεία πολλών παθήσεων του εγκεφάλου», μεταξύ των οποίων η σχιζοφρένεια, η νόσος του κινητικού νευρώνα, όπως η ALS, και η νόσος του Πάρκινσον.
Προς το παρόν, πάντως, πρόκειται για μια πειραματική θεραπεία που έχει δοκιμαστεί σε εργαστηριακά μοντέλα και ποντίκια και όχι σε ανθρώπους. Τα αποτελέσματα είναι εντυπωσιακά, όμως θα χρειαστούν νέες μελέτες για να φανεί αν η ίδια διαδικασία μπορεί να λειτουργήσει με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα στον ανθρώπινο εγκέφαλο.
Με πληροφορίες από NewScientist / Cell Biomaterials
