Το παρελθόν, το παρόν και το μέλλον της χρήσης κεταμίνης για τη θεραπεία της κατάθλιψης

Οι αρχικές επιτυχίες του φαρμάκου έχουν ανατρέψει όσα γνωρίζουν πολλοί νευροεπιστήμονες για τον εγκέφαλο και τις ψυχικές ασθένειες.
Israel Sebastian via Getty Images

Την πρώτη φορά που η Άσλει Κλέιτον δοκίμασε κεταμίνη για να θεραπεύσει την κατάθλιψή της, ήταν σαν ο χρόνος να διπλώνει μόνος του και να μην υπήρχε τίποτα άλλο εκτός από το παρόν. Σε όσους έχει συνταγογραφηθεί κεταμίνη ορισμένοι από αυτούς μπαίνουν σε μια κατάσταση που μοιάζει με όνειρο, ενώ άλλοι είναι γνωστό ότι λένε ακατάλληλα αστεία ή πείθουν τον εαυτό τους ότι είναι νεκροί.

Η εμπειρία της Κλέιτον ήταν ήπια συγκριτικά, αν και αποπροσανατολιστική, και εξακολουθεί να ψάχνει για λέξεις για να το εξηγήσει ακόμα και σήμερα. Το επόμενο πρωί, όμως, αφού διαλύθηκε η ομίχλη της κούρασης και της ναυτίας, ένιωθε περισσότερο σαν τον εαυτό της απ′ ό,τι ήταν εδώ και χρόνια.

Εκείνη την εποχή, το 2016, ο Κλέιτον συμμετείχε σε μια κλινική δοκιμή Φάσης ΙΙ για τον προσδιορισμό της πιο αποτελεσματικής δόσης ενδοφλέβιας κεταμίνης για την ανακούφιση της κατάθλιψης. Δοκιμές όπως αυτές βοηθούν στον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της δοσολογίας ενός φαρμάκου, προτού οι ερευνητές μπορέσουν να προχωρήσουν στην τελική φάση δοκιμών και να προετοιμάσουν μια αίτηση για εξέταση από τον FDA. Η Κλέιτον είχε δοκιμάσει ψυχοθεραπεία και ένα οπλοστάσιο παραδοσιακών από του στόματος αντικαταθλιπτικών όλα αυτά τα χρόνια, αλλά τα σοβαρά καταθλιπτικά συμπτώματα και οι αυτοκτονικές ιδέες της παρέμειναν.

Μόλις άρχισαν να παρεμβαίνουν στη δουλειά της ως επιστημονική συνεργάτης στο Πανεπιστήμιο του Γέιλ, ήξερε ότι χρειαζόταν μια νέα προσέγγιση. Το Γέιλ φιλοξενεί ένα σεβαστό ερευνητικό πρόγραμμα για την κεταμίνη, οπότε άρχισε να ρωτά για να δει αν μπορούσε να εγγραφεί σε μια κλινική δοκιμή. Σήμερα, έξι χρόνια, έχει λάβει σχεδόν 150 εγχύσεις κεταμίνης. «Είναι μια σωτήρια θεραπεία για μένα», λέει.

Η κατάθλιψη είναι η τρίτη κύρια αιτία αναπηρίας παγκοσμίως. Ακόμα κι αν αντιμετωπιστεί επιτυχώς, ωστόσο, το 80% των ασθενών θα υποτροπιάσουν τα πέντε χρόνια μετά την ύφεση. Πάνω από το 30% θα αποτύχει να ανταποκριθεί σε τουλάχιστον δύο αντικαταθλιπτικές θεραπείες και θα διαγνωστεί με κατάθλιψη ανθεκτική στη θεραπεία.

Η κεταμίνη, εν τω μεταξύ, χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά στην κλινικά τη δεκαετία του 1960 ως ασφαλέστερη εναλλακτική λύση στη φαινκυκλιδίνη (PCP), η οποία έχει διακοπεί στις ΗΠΑ λόγω της υψηλής συχνότητας μετεγχειρητικού παραληρήματος με παραισθήσεις. Το 1970, ο FDA ενέκρινε την κεταμίνη ως γενικό αναισθητικό και σήμερα ανήκει στον Πρότυπο Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Αλλά η έρευνα σχετικά με τα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα της κεταμίνης έχει απογειωθεί μόνο τις τελευταίες δύο δεκαετίες.

Το 2000, μια ομάδα στη Σχολή Ιατρικής του Γέιλ δημοσίευσε την πρώτη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή για να καταδείξει τα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα της κεταμίνης. Με επικεφαλής τον Τζόν Κρίσταλ, σήμερα πρόεδρο του τμήματος ψυχιατρικής του σχολείου, οι ερευνητές έδειξαν ότι μια δόση υποαναισθησίας (λιγότερη από αυτή που θα δίνονταν για την αναισθησία) κεταμίνης βελτίωσε την κατάθλιψη - και σε ορισμένες περιπτώσεις οδήγησε σε σχεδόν πλήρη ανάρρωση - σε λιγότερο από 24 ώρες.

Θα χρειαστούν αρκετά χρόνια και στοιχεία από πολλές ερευνητικές ομάδες προτού η κεταμίνη αποκτήσει έλξη στην ιατρική κοινότητα ως αποτελεσματικό αντικαταθλιπτικό. Μέχρι το 2010, πολλοί γιατροί ήταν τόσο πεπεισμένοι από αυτή τη σειρά προκαταρκτικών μελετών που άρχισαν να υιοθετούν την κεταμίνη - ίσως προληπτικά - στην κλινική τους πρακτική. Και το 2019 ο FDA ενέκρινε ένα αντικαταθλιπτικό με βάση την κεταμίνη (εμπορική ονομασία Spravato) για πρώτη και, μέχρι στιγμής, μοναδική φορά για τη θεραπεία της ανθεκτικής στη θεραπεία κατάθλιψης και αργότερα το ενέκρινε για τη θεραπεία αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς σε ενήλικες με μείζονα κατάθλιψη.

Έκτοτε, το αντικαταθλιπτικό δυναμικό της κεταμίνης έχει γοητεύσει ερευνητές, φαρμακευτικές εταιρείες και ασθενείς. Καθώς η δεξαμενή κλινικών και πραγματικών δεδομένων συνεχίζει να αυξάνεται, η θεραπεία φαίνεται να είναι ιδιαίτερη με περισσότερους από έναν τρόπους. Ενώ τα παραδοσιακά αντικαταθλιπτικά χρειάζονται εβδομάδες για να δράσουν, ακόμη και οι πιο άρρωστοι ασθενείς μπορεί να αρχίσουν να ανταποκρίνονται στην κεταμίνη ήδη λίγες ώρες μετά τη χορήγηση. Οι ερευνητές υποψιάζονται επίσης ότι θα μπορούσε να βοηθήσει στην οικοδόμηση ενός πιο ανθεκτικού εγκεφάλου μακροπρόθεσμα. Ωστόσο, η Υπηρεσία Δίωξης Ναρκωτικών των ΗΠΑ ταξινομεί την κεταμίνη ως φάρμακο του Προγράμματος ΙΙΙ, πράγμα που σημαίνει ότι έχει μέτρια έως χαμηλή πιθανότητα σωματικής και ψυχολογικής εξάρτησης (λιγότερο από τα ναρκωτικά του Προγράμματος ΙΙ όπως η κοκαΐνη, αλλά περισσότερο από τα φάρμακα του Προγράμματος IV όπως το Xanax).

Πέρα από την πιθανότητα κατάχρησης της κεταμίνης, μπορεί να προκαλέσει άλλες ακραίες παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης μιας βραχύβιας κατάστασης αλλοιωμένης συνείδησης αμέσως μετά τη θεραπεία. Αυτό είναι γνωστό ιατρικά ως διασχιστικό επεισόδιο και στην καθομιλουμένη ως «τρύπα Κ» εάν η δόση είναι αρκετά υψηλή.

Παρά τον δικαιολογημένο τρόμο, πολλοί προαναγγέλλουν την ανακάλυψη των γρήγορων αντικαταθλιπτικών επιδράσεων της κεταμίνης ως την πιο σημαντική ψυχιατρική εξέλιξη των τελευταίων δεκαετιών - κάτι που ανατρέπει όσα νομίζαμε ότι γνωρίζαμε για τη νευροβιολογία της κατάθλιψης. Τώρα, οι επιστήμονες αξιοποιούν τη γνώση που έχουν αποκτήσει για να μειώσουν τις λιγότερο επιθυμητές επιδράσεις της κεταμίνης και ακόμη και να ενημερώσουν άλλες μη συμβατικές θεραπείες κατάθλιψης, όπως η ψυχεδελική ψιλοκυβίνη.

Εκτός από το ότι ασκεί τα αποτελέσματά της πολύ πιο γρήγορα από τα υπάρχοντα αντικαταθλιπτικά, η κεταμίνη επηρεάζει επίσης τον εγκέφαλο διαφορετικά από άλλα δημοφιλή αντικαταθλιπτικά φάρμακα που θεωρούνται «μονοαμινεργικά». Αυξάνουν τα επίπεδα των λεγόμενων «μονοαμινών» χημικών ουσιών του εγκεφάλου σεροτονίνη, ντοπαμίνη και νορεπινεφρίνη για να βελτιώσουν τη διάθεση. Ωστόσο, η κεταμίνη φαίνεται να επηρεάζει κυρίως μια διαφορετική χημική ουσία του εγκεφάλου που ονομάζεται γλουταμινικό, το οποίο βοηθά στην τόνωση των εγκεφαλικών κυττάρων να επικοινωνούν.

Οι ερευνητές έχουν μια καλή αίσθηση του πού δεσμεύεται για πρώτη φορά η κεταμίνη στα ανώτερα εγκεφαλικά κέντρα για να επηρεάσει τη γνωστική και συναισθηματική λειτουργία. Όμως, όπως συμβαίνει με πολλά φάρμακα, οι συγκεκριμένοι μηχανισμοί με τους οποίους ασκεί τα αποτελέσματά του παραμένουν πιο μυστηριώδεις. Οι ερευνητές πιστεύουν επίσης ότι η κεταμίνη μπορεί να είναι σε θέση να αναστρέψει τη βλάβη στις συνδέσεις μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων που προκαλείται από το χρόνιο στρες. Αυτός μπορεί να είναι ο λόγος που τα αντικαταθλιπτικά του αποτελέσματα φαίνεται να διαρκούν περισσότερο σε διαδοχικές δόσεις και υποδηλώνει ότι θα μπορούσε να βοηθήσει στην προστασία από την υποτροπή της κατάθλιψης.

Η κεταμίνη υπάρχει σε δύο διαφορετικές μορφές που οι ερευνητές υποπτεύονται ότι έχουν ελαφρώς διαφορετικές ιδιότητες. Είναι κατοπτρικά είδωλα το ένα του άλλου, όπως το δεξί και το αριστερό σας χέρι. Το ένα ονομάζεται R-κεταμίνη και το άλλο είναι S-κεταμίνη (μερικές φορές γράφεται «εσκεταμίνη»). Η έκδοση κεταμίνης που ενέκρινε ο FDA για αναισθητικούς σκοπούς είναι ίσα μέρη R- και S-κεταμίνη. Από τότε, το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας έχει λήξει και τώρα είναι ένα γενόσημο φάρμακο που συχνά ονομάζεται «ρακεμική» κεταμίνη. Αυτή η θεραπεία είναι αυτή στην οποία έχει ανταποκριθεί με τόση επιτυχία η Άσλει Κλέιτον.

Οι γιατροί συνταγογραφούν εκτός ετικέτας ρακεμική κεταμίνη σε ασθενείς με κατάθλιψη για τουλάχιστον δύο δεκαετίες. Η χρήση ενός εγκεκριμένου φαρμάκου για μη εγκεκριμένους σκοπούς (όπως η συνταγογράφηση αντισπασμωδικών φαρμάκων για τη μείωση του νευρικού πόνου) είναι απολύτως νόμιμη με την ενημερωμένη συγκατάθεση του ασθενούς. Οι πάροχοι ιατρικών υπηρεσιών το κάνουν συχνά όταν ένας ασθενής που υποφέρει έχει εξαντλήσει όλες τις άλλες επιλογές. Ωστόσο, πολλές ασφαλιστικές εταιρείες δεν θα καλύψουν το κόστος των θεραπειών εκτός ετικέτας, αναγκάζοντας τους ασθενείς να επιλέξουν μεταξύ της πληρωμής μεγάλων ποσών ή της παραίτησης από μια δυνητικά σωτήρια θεραπεία.

Σε πολλές περιπτώσεις, ένα φάρμακο που συνταγογραφείται ευρέως για ένδειξη εκτός ετικέτας μπορεί να μην λάβει ποτέ έγκριση από τον FDA για την ίδια θεραπεία, ειδικά εάν - όπως η ρακεμική κεταμίνη - το φάρμακο είναι γενόσημο. Οι φαρμακευτικές εταιρείες έχουν ελάχιστα οικονομικά κίνητρα για να χρηματοδοτήσουν δοκιμές που εξερευνούν νέους δρόμους για γενόσημα φάρμακα επειδή δεν μπορούν να ανακτήσουν την επένδυσή τους, εξηγεί ο Χουσεινί Μάνζι, ο οποίος ηγήθηκε της ομάδας της Janssen -θυγατρικής της Johnson & Johnson- που ανέπτυξε το Spravato. Εκτός από το ότι είναι το πρώτο αντικαταθλιπτικό εγκεκριμένο από τον FDA με βάση την κεταμίνη, το Spravato - που είναι καθαρή S-κεταμίνη - είναι επίσης το πρώτο φάρμακο που έχει εγκρίνει ο FDA και το οποίο λειτουργεί τροποποιώντας το γλουταμικό για τη θεραπεία της κατάθλιψης.

Πριν μεταβεί στη φαρμακοβιομηχανία, ο Μάνζι υπηρέτησε ως διευθυντής του προγράμματος διαταραχών διάθεσης και άγχους στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας και ήταν συν-συγγραφέας στην πρώτη μελέτη που αναπαράγει τα ευρήματα της Κρίσταλ το 2006. Υποστήριξε ότι ένα ρινικό σπρέι μπορεί να είναι η πιο πρακτική προσέγγιση για τη χορήγηση ρακεμικής κεταμίνης σε ασθενείς, επειδή δεν θα απαιτούσε την παρουσία αναισθησιολόγου. Και, η είσοδος από τη μύτη θα σήμαινε ότι θα φτάσει στον εγκέφαλο πιο γρήγορα. Ωστόσο, ένα σπρέι θα απέδιδε πολύ λιγότερη ποσότητα του φαρμάκου, έτσι η ομάδα του επέλεξε να χρησιμοποιήσει καθαρή S-κεταμίνη, η οποία έδειξε ότι ήταν τρεις έως τέσσερις φορές πιο ισχυρή από την R-κεταμίνη.

Από την αρχή μέχρι το τέλος, ο Μάνζι λέει ότι ολόκληρη η διαδικασία έγκρισης του FDA περιελάμβανε περίπου 25 διαφορετικές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν χιλιάδες συμμετέχοντες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες τείνουν να είναι η διάσπαση, η ναυτία, ο ίλιγγος, η αλλοιωμένη αίσθηση της γεύσης και η ζάλη. Αυτά εμφανίζονται λίγο μετά τη χορήγηση και υποχωρούν μετά από περίπου μιάμιση ώρα. Σε δοκιμές Φάσης ΙΙΙ, πολλοί ασθενείς με κατάθλιψη ανθεκτική στη θεραπεία άρχισαν να βλέπουν μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων σε μόλις 24 ώρες όταν χορηγήθηκε το Spravato σε συνδυασμό με ένα από του στόματος αντικαταθλιπτικό. Ο Μάνζι λέει ότι πολλά άτομα απαιτούν λιγότερες θεραπείες με την πάροδο του χρόνου - για παράδειγμα, μετάβαση από τη χορήγηση δύο φορές την εβδομάδα σε μία φορά κάθε αρκετές εβδομάδες.

Η επιτυχία του Spravato ώθησε άλλες φαρμακευτικές εταιρείες να επιστρέψουν στην ανάπτυξη αντικαταθλιπτικών και στον τομέα της νευροεπιστήμης ευρύτερα μετά από μια παύση δεκαετιών, λέει ο Κάρλος Ζαράτε Τζ., επικεφαλής πειραματικής θεραπείας και παθοφυσιολογίας στο Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας. Αφού ο Πρόεδρος Ρίτσαρντ Νίξον κήρυξε «πόλεμο κατά του καρκίνου» το 1971, πολλές φαρμακευτικές εταιρείες μετατόπισαν την εστίαση και τις επενδύσεις τους στην ογκολογία και την ανοσολογία, που -σε αντίθεση με τις διαταραχές ψυχικής υγείας- είχαν σαφείς θεραπευτικούς στόχους. Ωστόσο, σήμερα εμφανίζονται δεκάδες εταιρείες που είναι αφοσιωμένες στη διεξαγωγή έρευνας και ανάπτυξης κεταμίνης. Ορισμένες τέτοιες εταιρείες εργάζονται σε νέα συστήματα χορήγησης του φαρμάκου - που κυμαίνονται από επιθέματα έως μικροβελόνες.

Ενώ ορισμένοι ερευνητές ερευνούν τρόπους για να παρατείνουν τα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα της κεταμίνης χρησιμοποιώντας πιο παραδοσιακές θεραπείες όπως η ψυχοθεραπεία, άλλοι όπως το Zarate εργάζονται για να δημιουργήσουν μια καλύτερη κεταμίνη χωρίς την πιθανότητα κατάχρησης και τις αρχικές διασπαστικές επιδράσεις. Το Zarate μελετά αρκετούς από τους μεταβολίτες της κεταμίνης γνωστούς ως υδροξυνορκεταμίνες (HNKs), οι οποίοι μπορούν να προσφέρουν γρήγορες, παρατεταμένες αντικαταθλιπτικές επιδράσεις σε ζωικά μοντέλα. Αργότερα αυτό το έτος, ο ίδιος και οι συνάδελφοί του σχεδιάζουν να ξεκινήσουν μια κλινική δοκιμή που θα δοκιμάζει έναν μεταβολίτη που ονομάζεται (2R,6R)-HNK σε ανθρώπους ασθενείς με κατάθλιψη ανθεκτική στη θεραπεία. Λέει ότι οι νέες τεχνολογίες θα επιτρέψουν σύντομα θεραπείες που θα λειτουργούν άμεσα χωρίς παρενέργειες. «Δεν είμαστε ακόμα εκεί, αλλά είμαστε στο ταξίδι».

Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν πολλά ερωτήματα, όπως με ποιους υποδοχείς συνδέεται η κεταμίνη στον εγκέφαλο. Για παράδειγμα, υπάρχουν στοιχεία που υποδηλώνουν ότι η κεταμίνη μπορεί να ενεργοποιήσει το σύστημα οπιοειδών του εγκεφάλου, αλλά δεν είναι ακόμα σαφές εάν αυτό είναι το κλειδί για τα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα ταχείας δράσης της κεταμίνης ή για τη δυνατότητα κακής χρήσης της. «Υπάρχουν ανησυχίες σχετικά με το ενδεχόμενο κατάχρησης που δεν πρέπει να ελαχιστοποιήσουμε», λέει ο Zarate. Μέρος της λύσης, εξηγεί, είναι να διασφαλιστεί ότι υπάρχουν τυποποιημένες διαδικασίες για να αποτραπεί η υπερβολικά «χαλαρή» συνταγογράφηση της κεταμίνης.

Ως ασθενής η ίδια, η Κλέιτον συχνάζει σε διαδικτυακά φόρουμ ασθενών όπου τα άτομα αφηγούνται ότι έλαβαν «καουμπόικες» θεραπείες όπως παστίλιες κεταμίνης, που έχουν ελάχιστη έως καθόλου επιστημονική βάση και μοιάζουν με κάτι από την Άγρια Δύση της ιατρικής. Ενώ οι πάροχοι πρέπει να ακολουθούν το καθορισμένο πρωτόκολλο στρατηγικής αξιολόγησης κινδύνου και μετριασμού της Spravato, δεν υπάρχει τέτοια τυποποιημένη, εγκεκριμένη από τον FDA διαδικασία για τη χορήγηση ενδοφλέβιας ρακεμικής κεταμίνης για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Αυτή η μορφή κεταμίνης χορηγείται από αναισθησιολόγους σε ανεξάρτητες κλινικές εδώ και χρόνια για τη θεραπεία ενδείξεων εκτός ετικέτας όπως ο χρόνιος πόνος. Καθώς περισσότερες από αυτές τις κλινικές αρχίζουν να αντιμετωπίζουν την κατάθλιψη, η Κλειτον ανησυχεί ότι οι ασθενείς θα μπορούσαν να τεθούν σε κίνδυνο εάν δεν απαιτείται η παρουσία εκπαιδευμένου ψυχιάτρου.

Μέχρι σήμερα, η Κλείτον συνεχίζει να λαμβάνει θεραπείες κεταμίνης κάθε δεύτερη εβδομάδα. Προσπάθησε να συμμετάσχει στις κλινικές δοκιμές του Spravato πριν από την έγκρισή του από τον FDA, αλλά δεν ανταποκρίθηκε καλά σε αυτό. Από τότε επέλεξε την ενδοφλέβια ρακεμική κεταμίνη, αλλά η ασφάλειά της αρνείται να την καλύψει. Το ίδιο το φάρμακο είναι σχετικά φθηνό, εξηγεί, αλλά ο χρόνος και η επίβλεψη που απαιτούνται για τη χορήγηση των εγχύσεων αυξάνουν το κόστος από την τσέπη τους από 600 έως 2.000 δολάρια ανά θεραπεία. Ως αποτέλεσμα, βασίζεται στην καλή θέληση των γιατρών της και των διοικητών του νοσοκομείου για την παροχή δωρεάν φροντίδας.

Κοιτάζοντας πίσω, το ποσό της καθαρής τύχης που της έσωσε τη ζωή ήταν οδυνηρό. είχε πρόσβαση σε ιατρικούς πόρους και προσεκτικούς γιατρούς που πολλοί άλλοι δεν έχουν. Ως ερευνήτρια ψυχικής υγείας στο Ερευνητικό Πρόγραμμα Οικογενειακής Βίας του Γείλ, είναι επίσημα εκπαιδευμένη στην υπεράσπιση της υγειονομικής περίθαλψης και είναι σε καλύτερη θέση από τις περισσότερες για να πλοηγηθεί στην πολυπλοκότητα του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης. Και όμως, λέει, «ήταν σχεδόν αδύνατο για μένα να έχω πρόσβαση σε αυτή τη θεραπεία και κόντεψα να πεθάνω στη διαδικασία».

Παρά τα πολλά εμπόδια που παραμένουν σχετικά με την πρόσβαση στην κεταμίνη, τα πρωτόκολλα θεραπείας και τις παρενέργειες, με τον τρόμο έρχεται και η αισιοδοξία. Οι ασθενείς και οι πάροχοι ελπίζουν ότι η κεταμίνη θα εγκαινιάσει μια νέα εποχή καινοτόμων φαρμακευτικών θεραπειών και θα αποκαλύψει μια σαφέστερη εικόνα των νευρολογικών υποστρωμάτων της κατάθλιψης.

«Αυτά είναι φάρμακα που έχουν βαθιές επιδράσεις στη συνείδηση», λέει η Κρίσταλ. «Και έτσι μαθαίνουμε πραγματικά για τη νευροβιολογία και την ψυχοφαρμακολογία των ανώτερων πτυχών της ανθρώπινης συνείδησης καθώς μαθαίνουμε για αυτές τις ασθένειες και τη θεραπεία τους. Και αυτό, επίσης, είναι πραγματικά συναρπαστικό».

Πηγή: Smithsonianmag