Η ανακοίνωση των αποτελεσμάτων από τις κλινικές δοκιμές δύο νέων ογκολογικών παραγόντων στο Ετήσιο Συνέδριο της Αμερικανικής Ένωσης Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) προκάλεσε αίσθηση στην παγκόσμια ιατρική κοινότητα. Η αμιβανταμάμπη (ένα διειδικό αντίσωμα νέας γενιάς) και η δαραξονρασίβη (ένας πρωτοποριακός αναστολέας του ογκογονιδίου RAS) αντιπροσωπεύουν μια ριζική μεταβολή στον τρόπο με τον οποίο η βιοτεχνολογία προσεγγίζει τους πιο ανθεκτικούς και επιθετικούς όγκους.
Για να απαντηθεί, ωστόσο, το κρίσιμο ερώτημα αν οι εξελίξεις αυτές «ανατρέπουν όσα γνωρίζαμε», η HuffPost επιχειρεί να συλλέξει και να καταγράψει τις εγκυρότερες αναλύσεις των κορυφαίων ογκολογικών ινστιτούτων του πλανήτη.
Αμιβανταμάμπη: Το «διπλό χτύπημα» σε όγκους χωρίς άλλες επιλογές
Η αμιβανταμάμπη, η οποία είχε ήδη λάβει έγκριση για συγκεκριμένες μορφές καρκίνου του πνεύμονα, δοκιμάστηκε στο πλαίσιο μελέτης σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονταν πλέον σε χημειοθεραπεία και κλασική ανοσοθεραπεία. Τα αποτελέσματα έδειξαν αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης 42%, με το ένα τρίτο αυτών των ασθενών να επιτυγχάνει πλήρη ύφεση.
Η διεθνής επιστημονική κοινότητα υποδέχθηκε τα δεδομένα αυτά ως μια σημαντική καμπή για μια κατηγορία ασθενών με ιστορικά πολύ κακή πρόγνωση.
«Οι ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο κεφαλής και τραχήλου που έχουν ήδη λάβει ανοσοθεραπεία και χημειοθεραπεία αντιμετωπίζουν εξαιρετικά δυσμενείς προοπτικές», επισημαίνει η Dr. Barbara Burtness, καθηγήτρια Ιατρικής και επικεφαλής ογκολόγος στο Yale Cancer Center των ΗΠΑ. «Η υψηλή ανταπόκριση που παρατηρήθηκε με τη μονοθεραπεία υποδόριας αμιβανταμάμπης, καθώς και η διάρκεια αυτών των ανταποκρίσεων, υποδηλώνουν ότι η ουσία αυτή έχει τη δυνατότητα να αλλάξει ριζικά τις προσδοκίες μας για αυτούς τους ανθρώπους».
Η καινοτομία της αμιβανταμάμπης έγκειται στη δομή της ως διειδικό αντίσωμα (bispecific antibody). Σε αντίθεση με τα παραδοσιακά μονοκλωνικά αντισώματα, λειτουργεί ως ένα «χημικό ρομπότ» που στοχεύει ταυτόχρονα δύο διαφορετικούς υποδοχείς στην επιφάνεια του κυττάρου: τον EGFR και τον MET. Καθώς κλειδώνει και στους δύο, εμποδίζει το καρκινικό κύτταρο να χρησιμοποιήσει εναλλακτικές οδούς διαφυγής για να αναπτυχθεί, ενώ παράλληλα κατευθύνει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να επιτεθούν στον στόχο.
Επιπλέον, η εισαγωγή της υποδόριας μορφής (μια απλή ένεση αντί για πολύωρες ενδοφλέβιες εγχύσεις) μειώνει δραματικά τις παρενέργειες της χορήγησης και βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών. Όπως εξήγησε η Dr. Ranee Mehra, Καθηγήτριας Αιματολογίας και Ογκολογίας στο Πανεπιστήμιο του Maryland, τα δεδομένα αυτά προσφέρουν μια ουσιαστική μελλοντική επιλογή σε ένα πεδίο όπου οι τρέχουσες θεραπείες σπάνια ξεπερνούν το 20% σε ποσοστά ανταπόκρισης.
Δαραξονρασίβη: Σπάζοντας το «απόρθητο κάστρο» του γονιδίου RAS
Αν η αμιβανταμάμπη αποτελεί ένα εξελιγμένο διπλό όπλο, η δαραξονρασίβη (RMC−6236) αποτελεί τη λύση σε ένα από τα μεγαλύτερα μυστήρια της σύγχρονης ογκολογίας: τη στόχευση των μεταλλάξεων του ογκογονιδίου RAS. Το γονίδιο RAS (με τις υπομορφές KRAS, NRAS και HRAS) λειτουργεί ως μοριακός διακόπτης. Όταν μεταλλαχθεί, κολλάει μόνιμα στη θέση «ON» (ενεργοποιημένο), δίνοντας ακατάπαυστα εντολή στα κύτταρα να πολλαπλασιάζονται. Οι μεταλλάξεις αυτές ευθύνονται για το 90% των περιπτώσεων καρκίνου του παγκρέατος, καθώς και για μεγάλο ποσοστό καρκίνων του πνεύμονα και του παχέος εντέρου. Για δεκαετίες, η πρωτεΐνη RAS θεωρούνταν «μη στοχεύσιμη» (undruggable) λόγω της λείας μοριακής της επιφάνειας, που δεν επέτρεπε σε φάρμακα να προσδεθούν επάνω της.
Η δαραξονρασίβη, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν παράλληλα στο New England Journal of Medicine (NEJM), άλλαξε τα δεδομένα στη διαχείριση του προχωρημένου παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος. Στη μελέτη φάσης 3 RASolute 302, η λήψη του φαρμάκου από του στόματος διπλασίασε τη μέση συνολική επιβίωση στους 13,2 μήνες, σε σύγκριση με τους 6,7 μήνες που προσφέρει η συμβατική χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής, μειώνοντας τον κίνδυνο θανάτου κατά 60%.
«Ειλικρινά, δεν έχουμε ξαναδεί τέτοια αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος που έχουν ήδη παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου μετά από χημειοθεραπεία», δήλωσε η Dr. Rachna Shroff, επικεφαλής του τμήματος Αιματολογίας και Ογκολογίας στο University of Arizona Cancer Center. «Το γεγονός ότι το προφίλ ασφάλειας είναι προβλέψιμο και δεν οδήγησε σε σημαντικά ποσοστά διακοπής της θεραπείας αποτελεί εξαιρετικά σημαντικό επίτευγμα».
Advertisement
Η επιστημονική κοινότητα εστιάζει στον μοναδικό μηχανισμό δράσης της δαραξονρασίβης. Αντί να στοχεύει μόνο μία συγκεκριμένη μετάλλαξη στην ανενεργή της κατάσταση (όπως έκαναν οι πρώτοι αναστολείς KRAS G12C), η δαραξονρασίβη λειτουργεί ως «μοριακός συνδετήρας» ή μοριακή κόλλα (molecular glue). Συνδέεται με μια κοινή πρωτεΐνη του σώματος (την Κυκλοφιλίνη Α) και μαζί εγκλωβίζουν την πρωτεΐνη RAS στην ενεργή της κατάσταση (RAS-ON), εμποδίζοντάς την φυσικά να μεταδώσει το σήμα ανάπτυξης. Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει στο φάρμακο να εξουδετερώνει πολλαπλές μεταλλάξεις (G12D,G12V,G12R) ανεξαρτήτως υποτύπου.
Ο Dr. Brian Wolpin, διευθυντής του Κέντρου Καρκίνου του Γαστρεντερικού Συστήματος στο ινστιτούτο Dana-Farber Cancer της Βοστώνης και επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, τόνισε πως τα αποτελέσματα αυτά ξεπερνούν κάθε ιστορικό προηγούμενο αναφοράς στη χημειοθεραπεία, προσφέροντας ένα ξεκάθαρο και εξαιρετικά ουσιαστικό βήμα προόδου.
Ανατροπή των δεδομένων ή εξελικτικό άλμα;
Η ανάλυση των διεθνών επιστημονικών απόψεων οδηγεί σε ένα σαφές συμπέρασμα σχετικά με το αν αυτά τα φάρμακα «ανατρέπουν όσα γνωρίζαμε». Η απάντηση είναι διπλή: Ναι ως προς τη στρατηγική και τη μοριακή μηχανική, Όχι υπό την έννοια μιας καθολικής ή άμεσης «θεραπείας για όλους».
Οι διεθνείς ογκολογικοί φορείς, όπως ο ASCO και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA), επιμένουν στην ανάγκη για ρεαλισμό:
- Η βιολογική εξειδίκευση: Αυτά τα φάρμακα δεν απευθύνονται στο σύνολο των καρκινοπαθών. Απαιτούν ακριβή μοριακή ταυτοποίηση (biomarker testing). Αν ένας όγκος δεν φέρει τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις ή τους υποδοχείς, η θεραπεία δεν θα έχει αποτέλεσμα.
- Το ζήτημα της αντοχής: Όπως σημειώνουν ερευνητές σε διεθνή φόρουμ, τα καρκινικά κύτταρα διαθέτουν εξαιρετική εξελικτική προσαρμοστικότητα. Με την πάροδο του χρόνου, ενδέχεται να αναπτύξουν δευτερογενείς μεταλλάξεις που θα παρακάμπτουν ακόμα και τον αποκλεισμό της πρωτεΐνης RAS ή των υποδοχέων EGFR/MET, οδηγώντας σε υποτροπή.
Συνεπώς, δεν βρισκόμαστε μπροστά στο «τέλος του καρκίνου», αλλά μπροστά στο τέλος της εποχής της τυφλής θεραπείας. Αυτό που ανατρέπεται οριστικά είναι η αντίληψη ότι ορισμένοι γενετικοί στόχοι είναι απρόσιτοι για τη φαρμακολογία και ότι οι προχωρημένοι όγκοι έχουν προδιαγεγραμμένη, βραχεία πορεία.
Η καινοτομία των διειδικών αντισωμάτων και των πολυστοχευμένων αναστολέων RAS-ON ανοίγει την πόρτα για τη μετατροπή του επιθετικού καρκίνου σε μια χρόνια, ελέγξιμη νόσο, αποδεικνύοντας ότι η Ιατρική Ακριβείας είναι πλέον μια ώριμη κλινική πραγματικότητα.
